El retablo mayor del antiguo convento dominico responde a un encargo del licenciado Juan de Santa Cruz, teniente general de la isla de La Palma y teniente gobernador de la de Tenerife. Su hechura debió ajustarse hacia 1550-1560, ya que dicho conjunto sería el aliciente de un complejo proyecto de reedificación que alentó la destrucción del templo anterior con motivo del ataque del pirata francés François Le Clerc en 1553. Tras ese suceso devastador, Santa Cruz se comprometió a colaborar en la reconstrucción del presbiterio conventual y a costear un retablo que lo presidiera, por lo que años después, a instancia de sus descendientes y herederos, “se trajo de Flandes e hizo de costo más de ochocientos ducados”. Al poco tiempo, cuando visitó la isla de La Palma en 1567-1568, el viajero portugués Gaspar Frutuoso refería en sus notas que “la capilla mayor la ha mandado hacer de sus bienes, muy alta y costosa, el licenciado de Santa Cruz, dándole también rico retablo y ornamentos”.

Fue un conjunto que llamó la atención por la vistosidad de su acabado y la viveza del colorido, aunque no sería único en el medio conventual. Antes de que se produjera su encargo, la familia Van de Walle importó otro retablo de pincel que integraban seis tablas para presidir una de las capillas laterales (Retablo de Santo Tomás de Aquino). Sin embargo, a diferencia de ese otro ejemplar, el retablo que costeaba Santa Cruz no permaneció en su emplazamiento original hasta la clausura del convento en 1835. El retablo de pincel sería desmantelado antes de 1703 porque ese año se erigió el retablo de columnas salomónicas que sigue presidiendo el presbiterio. A partir de entonces las tablas fueron colgadas en diversas estancias del templo y en el coro, donde el inventario de 1836 refiere la existencia de “pinturas viejas”.